第十六章    脂质和生物膜

第一节  脂质的化学结构和功能

(相关资料图)

1.简单脂

特指游离的脂肪酸（FFA）以及有力的脂肪酸和醇形成的酯（包括脂肪【三酰甘油】和蜡）

饱和脂肪酸：豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸和花生酸。不饱和脂肪酸：油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。

除了亚油酸（合成花生四烯酸的前体，花生四烯酸是多种前列腺素合成的前体）和亚麻酸（是二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸合成的前体）是必需脂肪酸

（1）脂肪

脂肪的生理功能是贮存能量，一般贮存在脂肪细胞中，与胆固醇酯或其他的固醇酯一起以脂滴的形式存在。脂滴外部还有一层脂外被蛋白（PLIN），是一层保护性结构，阻止脂肪酶对脂肪的水解（可被蛋白激酶A【PKA】激活，磷酸化，失去活性，暴露内部的脂滴）

脂肪氧化只能在有氧的条件下进行

（2）蜡

由长链脂肪酸和高级脂肪酸形成的酯，起保护和防水的作用

2.复合脂（除了含有脂酰基和醇基团以外，还含有一些非脂成分）

（1）甘油磷酸

包括磷脂酰胆碱（PC，卵磷脂）、磷脂酰丝胺酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰乙醇胺（PE）二磷脂酰甘油（心磷脂）

（2）鞘磷脂

两性分子，结构和磷脂类似。神经组织中含量高，尤其是髓鞘

（3）糖脂

糖类通过半缩醛羟基与脂质以糖苷键相连，包括鞘糖脂（脂质部分是神经酰胺）和甘油糖脂（脂质部分是二酰甘油【DG】）

3.异戊二烯类脂质

包括萜、脂溶性维生素和类固醇

（1）萜

由数个异戊二烯单位连接而成，头尾相接

是出色的抗氧化剂

（2）类固醇

胆固醇：只有位于三号位的羟基是亲水的，其余部分是完全疏水的（是一种疏水更强的两性脂），是许多物质的前体

麦角固醇，豆固醇

（3）脂溶性维生素

第二节  生物膜的结构和功能（具体见细胞生物学笔记）

第三节  物质的跨膜运输（具体见细胞生物学笔记）

第十七章    激素及其受体的信号转导

第一节  激素的一般性质

1.激素的定义

是一类非营养的、微量就可以起作用的在细胞间传递信息的化学物质

分泌激素的细胞称为内分泌细胞，受激素作用的细胞叫做靶细胞

根据激素作用的范围，可分为：

（1）内分泌激素：此类激素离靶细胞较远

（2）神经内分泌激素：有某些特化的神经细胞（神经内分泌细胞）分泌，经过血液循环或通过局部扩散到达作用的靶细胞（如催产素和抗利尿激素）

（3）旁分泌激素：只作用于临近细胞（如前列腺素、阿片肽以及一些多肽生长因子）

（4）自分泌激素：作用于原来分泌它的细胞（如刺激T细胞分裂的白细胞介素-2、某一些生长因子以及某些原癌基因的产物

（5）内部分泌激素：在细胞内分泌后，留在原来细胞中起作用（信号定位序列）

2.激素的化学本质、分类和生物合成

肽类或蛋白质；固醇类激素（均衍生于胆固醇，具有相似的核心环结构，表面的二维结构相似，化学性质的差异取决于空间的取向和侧链的大小）；氨基酸衍生物（衍生于特定的氨基酸，如色氨酸【5-羟色胺和褪黑素】和酪氨酸【肾上腺素和去甲肾上腺素】）；脂肪酸衍生物（衍生于花生四烯酸的有前列腺素、凝血恶烷和白三烯）

按照溶解性质来分，可以分为：水溶性激素和脂溶性激素。两者差别有：（1）脂溶性激素很容易的就通过生物膜，难以储存在细胞内，需要时才合成释放（甲状腺素除外）。水溶性激素可以被包被在囊泡中，需要时就可以直接释放。（2）脂溶性激素难溶于水，在血液中与特殊的蛋白质相结合才可以转运。绝大多数水溶性激素转运不需要与血清蛋白结合，容易被代谢掉。（3）脂溶性激素的疏水性使它们可以直接穿过生物膜，与胞内的受体结合，产生细胞的内效应。水溶性激素无法直接通过质膜，需要和细胞膜上的受体结合才可以发挥作用

肽类和蛋白质激素以前体的方式被合成（前激素原），在N端有指导其进入内质网的信号序列（在内质网中切除，成为激素原）和原序列（在高尔基体中切除，成为有功能的激素）

3.激素的定量

放射免疫法（RIA）：

RIA具有高度的特异性（来自于抗原【Ag】和抗体【Ab】之间高度专一性的可逆性结合）和极高的灵敏度（来自于放射性同位素的引入）

部分抗原（激素）被放射性标记，被标记的和未被标记的与抗体（受体）的亲和性相同。开始加入的抗原（全带有放射性）与抗体结合形成的抗原-抗体复合体全部带有放射性。之后加入未被标记的抗原，二者会进行竞争，最后进行测量，并反复实验。

最后以（没有标记+同位素标记）为横坐标，（与抗体结合的同位素标记的）/（游离的同位素标记的激素）为纵坐标，绘制标准曲线

第二节  激素作用的一般特征

1.特异性（一种激素只有在与其专一性受体分子相结合后才能发挥作用）

（1）受体的基本概念

可以识别并结合源自于细胞外的各种信号配体

形成可逆的二元复合物，由此引发特定的生物学效应

（2）受体的基本性质（至少具备一种）

【1】与配体结合的高度专一性（相对的，如同工受体每一种受体都有不同的效应）

【2】与配体结合的可逆性（有利于激素的终止）

【3】与配体结合的高度亲和性

【4】与配体结合可以产生强大的生物学效应（激素与受体结合后形成二元复合物，由此启动信号转导，最终使靶细胞产生强大的生物学效应）

【5】与配体结合的饱和性

（类似于米氏酶）

（3）受体的分类和结构

【1】细胞膜受体

都属于膜内在蛋白，疏水区深陷在细胞膜之中（需要用去垢剂进行分离）

1）G蛋白偶联受体（GPCR）

有标志性的7次跨膜结构，每一个跨膜肽段都是疏水的α螺旋，其功能与G蛋白紧密偶联

2）离子通道受体

允许离子或阻止离子进出细胞，平时处于关闭状态，受到特定信号刺激后会开放

有三种类型的离子通道：电位门控的离子通道，打开此类通道的信号有膜电位的变化；第二信使门控的离子通道，打开此类通道的信号只能是第二信使，如cGMP和cAMP；配体门控的离子信道，只有此类信道才是激素受体，打开它的信号是与配体结合

3）酶受体

在本身是受体时，兼有酶的活性（如心房利钠肽受体【鸟苷酸环化酶活性】、胰岛素和转化生长因子β受体【分别具有酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶的活性】、白细胞共同抗原CD45受体【具有蛋白质酪氨酸激酶的活性】）。激素相当是这些酶的别构激活剂

4）无酶活性但直接与细胞质内酪氨酸蛋白激酶相联系的受体

【2】细胞内受体

包括细胞质受体和细胞核受体

细胞内受体至少包括4个活性部位：一个活性部位负责与激素结合；另一个活性部位负责与DNA上特殊的碱基相结合（激素应答原件，HRE）；第三个结构域负责让受体之间形成二聚体，结合HRE的部位有特殊的活动模体（锌指结构）；第四个结构域负责激活（或抑制）基因的转录

如果是细胞质受体，则还有第五个活性部位：在无刺激时，该部位与HSP90或HSP70结合， 

2.高效性

3.可能需要第二信使（例如cAMP、cGMP、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、钙离子和二酰甘油

4.脱敏性

与激素长时间接触时，靶细胞倾向于降低其反应性

5.时效性

6.可能产生快反应或慢反应

第三节  激素作用的详细机制

1.脂溶性激素的作用机制

脂溶性激素进入细胞内之后，与细胞质受体结合，将细胞质受体上的HSP90、HSP70、IP释放，细胞质受体上的HRE和核定位信号（NLS）暴露出来。再NLS的指导下，激素和受体的二元复合物进入细胞核，在锌脂模体结构与DNA分子上高度特异性的HRE结合，再通过受体上激活基因转录的结构域将组蛋白乙酰转移酶（HAT）招募进来，催化组蛋白乙酰化，使局部染色质便松散

2.水溶性激素

（1）与G蛋白相偶联的受体系统

G蛋白就是鸟苷酸结合蛋白，在系统中作为中间接受体

总共可以分为两类：

【1】异源三聚体G蛋白

是由αβγ三个亚基所组成，是一种脂锚定蛋白。α亚基通过豆蔻酰链接在细胞膜上，可以结合激素的受体、腺苷酸环化酶和GTP，还有缓慢的GTP酶的活性，可以接受霍乱毒素的催化；β亚基有有β螺旋桨的结构，在结构上稳定α亚基β亚基的结合；γ亚基通常与β亚基形成复合物

【2】小G蛋白

只有一条肽链组成，结构上类似于三聚体G蛋白的α亚基主要包括六类：Ras蛋白（参与许多生长因子的信号转导）；Ran（帮助蛋白质进出细胞核）；Rab蛋白（参与真核细胞内小泡的定向和融合）；ARF（参与形成小泡外被体）；Rho（调节肌动蛋白细胞骨架）；参与蛋白质合成的某些起始因子和终止因子

所有的G蛋白都有两种形式：与GDP结合的无活性形式（α亚基同βγ复合体相连接）；与GTP结合的有活性形式（α亚基被激活，，单独去激活效应器）

大多数G蛋白依靠两类辅助蛋白：促进GDP/GTP再G蛋白上进行交换交换的鸟苷酸交换因子（GEF）；促进GTP水解的GTP酶激活蛋白（GAP）

GPCR是细胞内最常见的一类G蛋白受体（可以看作是一种特殊的GEF）可以激活靶细胞膜上特定酶的活性，或是调节特定离子通道的活性

两个系统：

【1】腺苷酸环化系统

G蛋白偶联受体（GPCR）被激活后，充当GEF，刺激细胞质中GTP取代原来G蛋白上的GDP。α亚基被激活，与βγ复合体分离，单独去激活细胞膜上的AC（腺苷酸环化酶）的活性。激活的AC以ATP为底物，催化cAMP（第二信使）的合成，cAMP去激活信号通路的下一个信号成分

蛋白激酶A（PKA，有两个调节亚基【结合cAMP】，两个激活亚基【产生效应】）是一种受cAMP激活的蛋白激酶，催化ATP分子上最远的磷酸基团转移到丝氨酸或苏氨酸的羟基上。有一种A激酶锚定蛋白（AKAP）可以与调节亚基结合，将PKA限定在细胞特定的区域之中。

PKA催化的快反应： PKA的底物以糖原磷酸化酶b激酶为主，PKA对其进行磷酸化修饰，并以激活的糖原磷酸化酶b激酶为底物，转变成糖原磷酸化酶a（可以催化糖原的磷酸化水解）

PKA催化的慢反应：单独的激活亚基进入细胞核催化CRE结合蛋白(CREB)磷酸化，激活下游基因表达

【2】磷酸肌醇系统

通过此系统作用的激素有促性腺激素释放因子（GnRH）、促甲状腺激素释放因子（TRF）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素II/III和肾上腺素（通过α1受体）

通过一系列激活途径（基本同腺苷酸环化系统，只不过cAMP变为磷酸肌醇），将信号传递到钙离子（第二信使）。

钙离子可以与DG（二酰甘油）和磷脂酰丝氨酸一同激活蛋白激酶C（PKC）。PKC激活后可以进行多种靶蛋白或酶的磷酸化修饰，其主要底物包括膜受体、膜转运蛋白、细胞骨架（和细胞的分泌有关）和限速酶

钙离子可以激活钙离子传感器，如钙调蛋白(CAM)。钙调蛋白可以激活很多酶（临时作为酶的亚基）；还可以激活依赖于CAM的蛋白激酶（CAMPKAII）,使其发生自我磷酸化，其底物为细胞骨架

（2）酶受体系统

【1】受体鸟苷酸环化系统

该类系统具有潜在的鸟苷酸环化酶活性（GC），以cGMP作为第二信使（心房利钠肽【ANP】、脑利钠肽【BNP】、C型利钠肽【CNP】）激活依赖于cGMP的蛋白激酶（PKG）

【2】受体酪氨酸蛋白激酶系统（RTK）

1）通过该系统发挥作用的激素除了胰岛素以外，还有许多生长因子（表皮生长因子【ECF】、血小板衍生因子【PDGF】、集落刺激因子【CSF】、神经生长因子【NGF】、类胰岛素生长因子【IGF】

2）具有潜在的酪氨酸蛋白激酶的活性

3）具有高度保守的结构（配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区）。当与相应的生长因子结合后，受体的结构发生变化，酪氨酸激酶区被激活。激酶的底物包括受体本身和细胞内的一些其他蛋白质，当受体本身作为底物时，导致受体的自我磷酸化，进一步刺激受体所具有的酪氨酸激酶的活性，为招募含有SH2结构域和受体结合创造了条件，启动了多种蛋白质之间的相互作用和磷酸化级联反应

4）一般都会激活特定的基因表达（胞外信号转导到细胞核之中）

5）酪氨酸残基的脱磷酸化有专门的蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）催化

6）与细胞的癌变有密切的关系

有关细胞癌变：

细胞的癌变是指细胞的分裂失去控制。

癌基因（存在于基因组之中的癌基因是原癌基因或细胞癌基因，存在于肿瘤细胞基因组中的癌基因被称为病毒癌基因）正常的原癌基因在细胞中是良性的，表达产物起着调节和控制细胞分化的作用。当这些基因过量表达后，将会导致细胞的癌变

根据表达的产物，原癌基因有：蛋白激酶类、生长因子类、生长因子受体类、小G蛋白类、转录因子类

病毒癌基因是随着病毒感染进入细胞的，利用宿主的表达机器进行表达之后，直接作用于宿主细胞与细胞生长和分裂有关的信号通路，使正常信号受到干扰

（3）NO系统

NO的化学本质是自由基

在体内，NO由一氧化氮合酶（NOS）合成催化产生，前体为L-Arg（精氨酸）

有三类的一氧化氮合酶

硝化甘油可用来治疗心脏病，是因为硝化甘油可以在体内转变成NO，有扩张血管的作用（舒血管）（激活鸟苷酸环化酶，再激活PKG，最后再激活钙离子通道，

在植物中NO（通过硝酸还原酶产生）作为信号分子，是生长发育的调节物，作为植物抵抗不兼容的病原体，激活一些防御基因的表达，导致蛋白发生亚硝基还原反应，与蛋白质上的半胱氨酸巯基共价结合

3.信号的终止

（1）激素-受体二联体的解离，受体回归无活性状态

（2）受体脱敏（是受体的数量减少）

（3）第二信使的降解，降解第二信使，阻止受体的继续活化

（4）G蛋白的自我灭活

有许多的G蛋白的酶活性需要GAP的帮忙，GAP可以提高GTP的活性，从而加快G蛋白灭活的速率

霍乱是一种肠道传染病，由霍乱弧菌引起，会产生一种霍乱毒素（CT，外毒素），可以修饰Gs蛋白被修饰后，GTP酶的活性立刻消失，导致腺苷酸环化酶（AC）的持续环化，导致cGMP不断产生，PKA的不断激活，效应不断产生。

百日咳毒素（PT）可以阻止结合在活化的G蛋白α亚基上GTP与GDP的互相转换，之后同霍乱毒素。

（5）蛋白质的去磷酸化

催化磷酸酯键水解的蛋白磷酸酶（PPP），使蛋白恢复到脱磷酸化状态

阿法替尼是一种治疗非小细胞肺癌的药物（本质上是一些蛋白激酶的抑制剂），对过度表达的产物进行不可逆性抑制

4.信号转导的整合

第四节 激素调节及其反馈

长反馈：靶腺分泌的最终激素与CNS，下丘脑或脑垂体上内源的受体结合，阻止激素从这些细胞的释放

短反馈：脑垂体分泌的激素与下丘脑上的内源受体结合，最终抑制下丘脑分泌激素

超短反馈：下丘脑分泌的激素抑制自身的分泌